Hamid Karzai dilahirkan di Kandahar. Sebagai seorang daripada etnik Pashtun dan dari puak Popalzai yang berpengaruh, dia datang daripada keluarga yang merupakan penyokong kuat Raja Zahir Shah.

Dia mengambil kursus pasca-ijazah dalam sains politik di Universiti Himachal di Shimla, Himachal Pradesh, India di antara tahun 1979 hingga 1983, dan kemudian kembali bekerja sebagai pengumpul dana bagi menyokong perjuangan gerakan anti-Soviet di Pakistan semasa pencerobohan Soviet pada tahun 80-an. Selepas tumbangnya kerajaan Najibullah pada tahun 1992, dia bertugas sebagai timbalan menteri luar dalam kerajaan Burhanuddin Rabbani.

Dia berkahwin dengan Zinat Karzai pada tahun 1998 dan tidak mempunyai anak.